Ventajas del PGS | Es relevante comprender cuáles son los pro y las contras del PGS

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Ventajas del PGS! Hay alguna contra?

En esta nota se comentan las ventajas del PGS. También se plantean las potenciales desventajas. Cuestiones que valen la pena tener en cuenta.

El tamizaje génetico preimplantación (PGS, del inglés preimplantation genetic screening) se ha convertido en una práctica cotidiana en muchos centro de reproducción asistida en todo el mundo.(1) Esta técnica permite la evaluación cromosómica, con más o menos precisión diagnóstica, de los embriones evaluados. El procedimiento implica la biopsia de una o varias células de un embrión, en el contexto de un tratamiento de reproducción asistida de alta complejidad (FIV/ICSI), el análisis genético de las células obtenidas, y luego la transferencia de los embriones cuyos resultados fueron normales para las anomalías que se están buscando.

La disponibilidad de esta tecnología, que es cada vez mayor, lleva a preguntarse tanto a médicos como a pacientes cuáles son los beneficios del PGS, cuáles podrían ser las indicaciones y cuáles son las limitaciones.(2)

Las diversas variantes del PGS han encontrado un también variado espectro de resultados. Estos varían en función de la elección del día de la biopsia embrionaria (ya sea en estadio de clivaje -en día 2 o 3- o bien en estadio de blastocisto –día 5 o 6-), así como las variantes que se ofrecen en cuanto a tecnología para la evaluación genética, desde hibridización in vitro por fluorescencia (FISH), la utilización de micro-arrays, PCR cuantitativo (qPCR) o la más moderna secuenciación del genoma completo.(3)

Si bien existe bastante consenso en cuanto a las indicaciones del diagnóstico genético preimplantación (PGD), especialmente para la detección de un trastorno monogénico o una traslocación balanceada conocida en los padres, esto no queda tan claro para el PGS, cuyas indicaciones potenciales son variadas, yendo desde abortos recurrentes o falla de implantación reiterada hasta la utilización más generalizada en mujeres con edad reproductiva avanzada o bien la propuesta de la utilización del PGS en todos los casos.

Plataformas genéticas

En los inicios, los estudios genéticos preimplantación se realizaban con FISH, con resultados dispares. La mayor parte de las plataformas de FISH utilizan sondas teloméricas y centroméricas, sin poder diferenciar cromosomas normales de rearreglos cromosómicos balanceados. Esta tecnología tiene limitaciones importantes que se inician en el proceso de hibridiación y conducen a errores donde se subestiman o sobreestiman las señales fluorescentes. Por la naturaleza de la lectura del estudio, estos errores dependen en forma considerable de la experiencia del operador. Otra limitación importante es que, en muchos casos, no se evalúan todos los cromosomas y, por lo tanto, pueden pasarse por alto aneuploidías de los cromosomas no evaluados. Durante mucho tiempo, se realizó FISH con biopsias en día 3 del desarrollo embrionario, encontrándose con resultados similares o peores a los de los casos sin PGS. Sólo los centros que tenían gran número de casos anuales publicaban resultados favorables. Estas inconsistencias entre las publicaciones y los resultados en el resto de los centros, limitaron la utilización de esta tecnología en el pasado.

En los últimos años, se produjeron, al menos, dos cambios significativos. Uno relacionado en relación al día de la biopsia embrionaria, que actualmente se realiza en estadio de blastocisto, en día 5 o 6. El otro tiene que ver con la plataforma genética: la aparición de los microarrays, tanto los SNP microarrays como los microarrays con hibridización genómica comparativa (aCGH, del inglés comparative genomic hybridization) y del qPCR, permiten evaluar aberraciones cromosómicas desbalanceadas en los 23 pares, aunque no permiten distinguir células euploides de aquellas con traslocaciones balanceadas.(4) Con estos cambios, el PGS comenzó a utilizarse en la mayor parte de los centros de reproducción con aumentos significativos en las tasas de implantación, lo cual lo convirtió en un tratamiento rutinario y llevó a replantearse cuáles deberían ser la indicaciones apropiadas.

En la actualidad, aparece una nueva plataforma que aún debe ser evaluada en mayor profundidad. Se trata de la secuenciación genética (NGS, del inglés Next-Generation Sequencing), la cual es potencialmente una herramienta que tendría una mayor precisión diagnóstica.

 

Resultados

La revisión sistemática más reciente sobre PGS, publicada por Dahdouh y col, encontró 3 ensayos clínicos aleatorizados (n=659) que evaluaron PGS con aCGH o con qPCR, biopsiando siempre en día 5-6. (5) Se encontró que tanto la tasa de implantación (es decir, numero de sacos gestacionales sobre número de embriones transferidos) como la tasa de embarazo mayor a 20 semanas, por transferencia embrionaria, se incrementaron significativamente (en un 39% aproximadamente, con un intervalo que va entre 20% y 60%). Los 3 estudios se realizaron en parejas de buen pronóstico.

Aquí cabe remarcar que las tasas de éxito en PGS son habitualmente reportadas con un denominador (transferencia embrionaria) que no es el ideal en estudios de reproducción asistida, ya que podría confundir al lector sobre la eficacia de esta tecnología. Si bien es esperable que la efectividad por transferencia aumente a partir de una mejor selección de los embriones, también debe hacerse hincapié en que no se espera que con esta tecnología, la tasa de embarazos a término aumente por ciclo de aspiración folicular. Esto significa que la evidencia disponible muestra que no existirían mayores probabilidades de conseguir un recién nacido vivo al hacer PGS, sino más bien, que se llegaría al resultado más rápido (acortando lo que se conoce como “tiempo al embarazo”). Este detalle no es menor, aunque tampoco debe menospreciarse la ventaja que ofrece la tecnología. Esta es una de las ventajas del PGS.

Para explayarme un poco más sobre el concepto del párrafo anterior, vale la pena comentar algunos detalles. Hacer PGS tiene un costo económico y esto significa que esta es una variable que debe discutirse con los pacientes. Esto es importante porque significa que cualquier ventaja debe ser contrastada contra esta y otras eventuales desventajas. Otro punto es que hay que comprender es que hacer PGS permite elegir uno o varios entre algunos otros embriones. Qué pasaría si no hiciéramos PGS? Lo que sucedería es que podríamos transferir, en primer lugar, uno de los embriones que no son cromosómicamente normales y eso conduciría a un test de embarazo negativo (retrasando la consecución del objetivo), o a un embarazo con un embrión con anomalías cromosómicas con las consecuencias ya conocidas. Sin embargo, así como hay evidencia sobre el aumento en las tasas de implantación, no hay clara evidencia sobre la potencial reducción (y menos aún sobre la magnitud de esa reducción) en las tasas de aborto o de anomalías cromosómicas en los recién nacidos, por lo que no se pueden sacar conclusiones en forma prematura sobre ese tema. Hacen falta más estudios poniendo el foco en estos resultado.

Por otra lado, también debemos decir que no hay estudios de buena calidad que hayan evaluado el uso del PGS en otras sub-poblaciones que permitan identificar si algún grupo en particular se vería especialmente beneficiado.

Finalmente, debe reconocerse una ventaja adicional, y no menor, para el PGS, que es la de alentar a más parejas a la elección de un único embrión por transferencia, dado la evidencia del aumento en las tasas de implantación. En la imagen adjunta se observa cómo las tasas de implantación se mantienen igual a diferentes edades en casos de embriones con PGS cromosómicamente normales, mientras que las tasas se reducen significativamente con las edad en embriones no evaluados.

 

Recomendaciones

En 2015, la sociedad canadiense de ginecología y obstetricia publicó un reporte con algunas recomendaciones basadas en la evidencia publicada, que valen la pena para tener en cuenta:(6)

  1. Antes de hacer PGD (o PGS) se debe realizar un adecuado asesoramiento genético para asegurarse que los pacientes comprendan adecuadamente los riesgos de tener un niño afectado y el impacto de la enfermedad, así como los beneficios y limitaciones del PGD/PGS.
  2. Se recomienda la realización de técnicas de diagnóstico prenatal ya que el PGD/PGS puede tener falsos negativos.
  3. La biopsia de trofoectodermo (estadio de blastocisto) no parece tener impacto en la viabilidad de los embriones, a diferencia de la biopsia de blastómeras (día 3), por lo que se recomienda realizar la primera en manos experimentadas.
  4. El uso de FISH con biopsia en día 3 se asocia a menores tasas de recién nacidos vivos y no debería realizarse
  5. Se recomienda el uso de PGD/PGS en parejas portadoras de traslocaciones cromosómicas
  6. Antes de hacer PGD (o PGS) se debe realizar un adecuado asesoramiento sobre el debate actual en cuanto a la necesidad o no de utilizar esta tecnología para aumentar las tasas de recién nacidos vivos en el contexto de un tratamiento de reproducción asistida
  7. El uso de PGS aumenta la tasa de implantación y la selección embrionaria en pacientes que realizan tratamientos de reproducción asistida con buen pronóstico

 

Referencias

  1. Harper JC, Wilton L, Traeger-Synodinos J, Goossens V, Moutou C, SenGupta SB, et al. The ESHRE PGD Consortium: 10 years of data collection. Hum Reprod Update. 2012 May-Jun;18(3):234-47. PubMed PMID: 22343781.
  2. Brezina PR, Kutteh WH. Clinical applications of preimplantation genetic testing. BMJ. 2015;350:g7611. PubMed PMID: 25697663.
  3. Ginsburg ES, Baker VL, Racowsky C, Wantman E, Goldfarb J, Stern JE. Use of preimplantation genetic diagnosis and preimplantation genetic screening in the United States: a Society for Assisted Reproductive Technology Writing Group paper. Fertil Steril. 2011 Oct;96(4):865-8. PubMed PMID: 21872229.
  4. Bisignano A, Wells D, Harton G, Munne S. PGD and aneuploidy screening for 24 chromosomes: advantages and disadvantages of competing platforms. Reprod Biomed Online. 2011 Dec;23(6):677-85. PubMed PMID: 21856229.
  5. Dahdouh EM, Balayla J, Garcia-Velasco JA. Comprehensive chromosome screening improves embryo selection: a meta-analysis. Fertil Steril. 2015 Dec;104(6):1503-12. PubMed PMID: 26385405.
  6. Dahdouh EM, Balayla J, Audibert F, Genetics C, Wilson RD, Audibert F, et al. Technical Update: Preimplantation Genetic Diagnosis and Screening. J Obstet Gynaecol Can. 2015 May;37(5):451-63. PubMed PMID: 26168107.

 

Contacto

Dr. Demián Glujovsky en CEGYR
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